La trama de CIA: Vuelos secretos, que se desarrolla en dos continentes distintos, sigue de cerca las vidas de Douglas Freeman (Jake Gyllenhaal), un analista de la CIA que trabaja en el norte de Africa y que, tras presenciar el brutal y poco ortodoxo interrogatorio al que somete la policia secreta norafricana a un egipcio-americano, se ve forzado a poner en tela de juicio la mision que le han encomendado. Anwar El-Ibrahimi (Omar Metwally), el ingeniero quimico egipcio-americano cuya familia emigro a Estados Unidos cuando el era un niño y que ahora es sospechoso de participar en un atentado; su esposa, Isabella El-Ibrahimi (Reese Witherspoon), esta embarazada y hara todo cuanto este en su mano por encontrar a su esposo, que al parecer ha desaparecido en un vuelo entre Ciudad del Cabo y Washington, DC. Para ello contara con la ayuda de un amigo de la facultad que tiene buenas relaciones entre la clase politica; Alan Smith (Peter Sarsgaard), asesor del senador Hawkins (Alan Arkin), quien descubre el perturbador hecho de que, siguiendo las ordenes de la directora de la division de antiterrorismo de la CIA, Corrinne Whitman (Meryl Streep), a Anwar le han enviado a un pais del tercer mundo para interrogarle; Abasi Fawal (Igal Naor), es el director de la prision secreta y tiene problemas personales con su rebelde hija, Fatima (Zineb Oukach) y el novio de esta, un fundamentalista islamico llamado Khalid (Moa Khouas).