Cuarta entrega de Rambo. Veinte años despues de la ultima entrega, John Rambo (Sylvester Stallone) se ha retirado al norte de Tailandia donde trabaja en una lancha por el Rio Salween. En la cercana frontera entre Tailandia y Birmania, en Myanmar, el conflicto entre birmanos y karennis, la guerra civil mas larga en toda la historia del mundo, lleva durando ya 60 años. Sin embargo, Rambo, quien lleva una vida solitaria en la jungla que cubre las montañas, pescando y cazando serpientes venenosas que luego vende, hace tiempo que ha abandonado el combate, aunque por su lado pasan medicos, rebeldes y refugiados camino de las tierras asoladas por la guerra. Todo eso cambia cuando un grupo de misioneros esta buscando al “guia americano del rio”. Cuando Sarah (Julie Benz) y Michael Bennett (Paul Schulze) se acercan a Rambo, le explican que desde la expedicion del año pasado a los campos de refugiados, los militares birmanos han diseminado minas de tierra a lo largo de los senderos, haciendolos extremadamente peligrosos para los desplazamientos terrestres. Le piden que les guie Rio Salween arriba y les deje donde puedan entregar suministros medicos, alimentos y biblias a la gente karenni perseguida.